Vyhláška č. 230/1999 Sb.

Úvodní ustanovení

(1) Pro účely této vyhlášky se rozumí:

a) zahájením provádění klinického hodnocení humánního léčiva okamžik, kdy první subjekt hodnocení¹) či jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas s účastí v daném klinickém hodnocení,

b) zahájením provádění klinického hodnocení veterinárního léčiva okamžik, kdy klinické hodnocení bylo povoleno Ústavem pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv,

c) ukončením klinického hodnocení léčiva okamžik, kdy ve vztahu k subjektům hodnocení je proveden poslední úkon stanovený protokolem; za takový úkon se však nepovažuje následné sledování subjektu hodnocení,

d) hodnocenými léčivy takové léčivé látky, léčivé přípravky či přípravky získané technologickým zpracováním pomocných látek (placebo), které jsou hodnoceny nebo používány jako srovnávací při klinickém hodnocení; hodnocenými léčivy mohou být i léčivé přípravky již registrované,

e) souborem informací pro zkoušejícího dokument, který shrnuje veškeré neklinické a klinické údaje o hodnocených léčivech podstatné pro klinické hodnocení,

f) rezidui všechny léčivé látky nebo jejich metabolity přetrvávající v mase nebo v jiných produktech zvířat, kterým bylo hodnocené veterinární léčivo aplikováno.

(2) Jde-li o radiofarmaka, veškerá klinická hodnocení se provádějí v souladu se zvláštními právními předpisy.²)

KLINICKÉ HODNOCENÍ HUMÁNNÍCH LÉČIV

Složení etické komise

(1) Etická komise je nezávislá komise.³) Případné náklady spojené s činností etické komise hradí její ustavitel. Alespoň jeden z členů etické komise musí být osobou bez zdravotnického vzdělání a alespoň jeden z členů etické komise musí být osobou, která není v pracovním poměru nebo v obdobném pracovněprávním vztahu ke zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení probíhat. Účast této osoby na jednání etické komise je posuzována jako překážka v práci v obecném zájmu podle zvláštního právního předpisu.⁴)

(2) Členem etické komise může být pouze osoba, která souhlasí

a) se svým členstvím v etické komisi a s tím, že se zdrží vyjádření k žádostem o vydání souhlasu s prováděním klinického hodnocení, na jehož provádění má osobní zájem, jakož i vykonávání odborného dohledu nad takovým klinickým hodnocením a že neprodleně oznámí vznik osobního zájmu na posuzovaném klinickém hodnocení etické komisi; etická komise hledí v takovém případě na oznamovatele tak, jako by ve vztahu k tomuto klinickému hodnocení nebyl členem etické komise,

b) se zveřejněním svého členství v etické komisi a dalších skutečností vyplývajících z činností a členství v etické komisi,

c) s tím, že budou zachovávat mlčenlivost o informacích a skutečnostech, které se dozví v souvislosti se svým členstvím v etické komisi.

Dohled nad průběhem klinického hodnocení

Etická komise vykonává dohled nad průběhem klinického hodnocení, zejména tím, že nejméně jednou ročně prověřuje průběh klinického hodnocení, k jehož provádění udělila souhlas.

Poučení a informovaný souhlas subjektu hodnocení

(1) Náležitosti poučení subjektu hodnocení a písemného informovaného souhlasu jsou uvedeny v příloze č. 2.

(2) Subjekt hodnocení nebo jeho zákonný zástupce obdrží kopii podepsaného a datem opatřeného informovaného souhlasu, jakož i kopii písemných informací o klinickém hodnocení určených pro subjekty hodnocení.

Záznamy a zprávy

(1) Před zahájením klinického hodnocení ve zdravotnickém zařízení, kde je klinické hodnocení prováděno, musí být k dispozici dokumenty uvedené v oddílu I. přílohy č. 1. Tato příloha rovněž stanoví v oddílech II. a III. dokumentaci, která je vedena v průběhu klinického hodnocení. Tyto dokumenty musí být k dispozici, pokud v povolení ke klinickému hodnocení není stanoveno jinak.

(2) Každá změna nebo oprava v záznamech subjektů hodnocení se označuje datem, podpisem osoby, která provedla změnu, a popřípadě vysvětlením; změna nebo oprava se připojí k původnímu záznamu. Změny nebo opravy provádí zkoušející či zadavatelem pověřené osoby podle písemných pracovních postupů zadavatele; taková změna či oprava je potvrzena podpisem zkoušejícího.

(3) Záznamy související s klinickým hodnocením jsou přístupné zadavateli, členům etické komise a pověřeným osobám kontrolních orgánů.

(4) Zkoušející zajistí po ukončení provádění klinického hodnocení po dobu stanovenou zákonem uchování dokumentace uvedené v příloze č. 1.

(5) Zpráva o průběhu klinického hodnocení⁵) obsahuje údaje uvedené v příloze č. 6.

Oznamování závažných neočekávaných příhod

Oznámení Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, příslušné etické komisi a zadavateli podle příslušného ustanovení zákona⁶) obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci pacienta, popis reakce, název léčiva vyvolávajícího závažnou neočekávanou příhodu, včetně podávané dávky a způsobu podání.

Přerušení klinického hodnocení

(1) Je-li klinické hodnocení přerušeno,⁷) zkoušející o tom neprodleně informuje subjekty hodnocení a zajistí jejich další léčbu a sledování zdravotního stavu.

(2) Je-li klinické hodnocení přerušeno

a) zkoušejícím bez předchozího souhlasu zadavatele, zkoušející o tom neprodleně informuje příslušné zdravotnické zařízení, zadavatele a příslušnou etickou komisi; zadavateli a etické komisi poskytne podrobné písemné vysvětlení,

b) zadavatelem nebo Státním ústavem pro kontrolu léčiv, zkoušející o tom neprodleně informuje příslušné zdravotnické zařízení a příslušnou etickou komisi, které poskytne podrobné písemné vysvětlení.

(1) Zadavatel zajistí zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy,⁸) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost.

(2) Protokol klinického hodnocení, volba lékové formy, dávkování a délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií anebo klinických hodnocení.

Žádost o povolení a ohlášení klinického hodnocení Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv

(1) Ohlášení klinického hodnocení nebo žádost o udělení povolení klinického hodnocení podává Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ve dvojím vyhotovení zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že ohlášení či žádost podává osoba pověřená zadavatelem, předkládá s každým ohlášením či každou žádostí úředně ověřené pověření. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami, opatřené obsahem.

(2) S žádostí nebo ohlášením klinického hodnocení se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:

a) protokol klinického hodnocení a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 3,

b) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 4, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,⁹)

c) písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce s případnými dodatky,

d) písemné informace určené subjektům hodnocení, včetně poučení subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce,

e) formuláře záznamů subjektů hodnocení,

f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno některou etickou komisí či zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

g) farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 5.

Jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro registraci nebo vývoj léčivého přípravku, nevyžaduje se předložení úplné dokumentace.

(3) Na základě vyžádání Státního ústavu pro kontrolu léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Státní ústav pro kontrolu léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup charakteristický pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.¹⁰)

Vedení klinického hodnocení

(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení.

(2) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód subjektů hodnocení umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých subjektů hodnocení.

(3) Pokud jsou údaje či pozorování získané v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

Ostatní informace o hodnoceném léčivu a klinickém hodnocení

Zadavatel klinického hodnocení bez zbytečných průtahů písemně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv o:

a) změně svého sídla či adresy,

b) nových poznatcích o hodnoceném léčivu,

c) opatření úřadů cizích států či etických komisí, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost subjektů hodnocení,

d) přerušení klinického hodnocení v České republice; v tomto případě informaci poskytne nejpozději do 15 dnů,

e) zastavení vývoje léčiva.

Informace o ukončení provádění klinického hodnocení a souhrnná zpráva

(1) Informaci o ukončení provádění klinického hodnocení předkládá zadavatel Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv do 90 dnů od ukončení klinického hodnocení v České republice.

(2) Informace o ukončení provádění klinického hodnocení, jakož i informace o přerušení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7.

(3) Zadavatel po ukončení provádění klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 8.

KLINICKÉ HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV

Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složkách

Produkce a kontrola výchozích materiálů

Testování bezpečnosti

Testování účinnosti

Dozor nad průběhem klinického hodnocení

Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vykonává dozor nad průběhem klinického hodnocení, k jehož provádění udělil souhlas. Stupeň dozoru je odvislý od rozsahu a zaměření klinického hodnocení.

Záznamy a zprávy

(1) O průběhu klinického hodnocení je vedena dokumentace stanovená v příloze č. 9.

(2) Před zahájením klinického hodnocení v daném místě musí být k dispozici dokumenty uvedené v příloze č. 9.

(3) Každá změna nebo oprava v záznamech hodnocených zvířat musí být označena datem, podpisem, v případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být zachován. Změny nebo opravy se provádějí podle písemných pracovních postupů zadavatele.

(4) Záznamy související s klinickým hodnocením musí být přístupné zadavateli i Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv.

(5) Zkoušející zajistí po ukončení provádění klinického hodnocení po dobu stanovenou zákonem uchování dokumentace uvedené v příloze č. 9.

(6) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 13.

Oznamování závažných nežádoucích účinků

Oznámení Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a zadavateli obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci zvířete, popis reakce, název léčiva vyvolávajícího závažný nežádoucí účinek, včetně podávané dávky a způsobu podání. Oznámení Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv se považuje za neprodlené, je-li doručeno nejpozději do 15 dnů od zachycení události; v případě události, která měla za následek smrt nebo ohrozila zvíře na životě, se doručí informace nejpozději do 7 dnů od události.

Přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení

Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno, zkoušející o tom neprodleně informuje zadavatele, chovatele, Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a příslušnou okresní veterinární správu a zajistí další léčbu a sledování zdravotního stavu zvířat.

(1) Zadavatel je odpovědný za zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe, správné laboratorní praxe a dalšími právními předpisy,⁵) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost.

(2) Protokol klinického hodnocení, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o všeobecné bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií anebo klinických hodnocení.

Žádost o povolení klinického hodnocení

(1) Žádost o udělení povolení klinického hodnocení podává Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve dvojím vyhotovení zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že žádost podává osoba pověřená zadavatelem, předkládá s každou částí úředně ověřené pověření. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami a s uvedením obsahu.

(2) S žádostí se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:

a) povolení k použití pokusných zvířat vydané příslušným státním orgánem podle zvláštních právních předpisů,¹¹)

b) protokol klinického hodnocení a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 10,

c) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 11, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,⁹)

d) písemné informace určené chovatelům v českém jazyce,

e) formuláře záznamů hodnocených zvířat,

f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

g) farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 12,

h) doklad o uhrazení nákladů předem podle příslušného ustanovení zákona.¹²)

(3) Na základě vyžádání Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup stanovený pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.¹³)

Vedení klinického hodnocení

(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení.

(2) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód hodnocených zvířat umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých hodnocených zvířat.

(3) Pokud jsou údaje či pozorování získaná v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

Ostatní informace o hodnoceném léčivu a klinickém hodnocení

Zadavatel klinického hodnocení neprodleně písemně informuje Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv o:

a) změně svého sídla či adresy,

b) nových poznatcích o hodnoceném léčivu,

c) opatření úřadů cizích států, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost hodnocených zvířat,

d) dočasném či trvalém ukončení klinického hodnocení v České republice,

e) zastavení vývoje léčiva.

Informace o ukončení hodnocení a souhrnná zpráva

(1) Informaci o ukončení klinického hodnocení předkládá zadavatel Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do 60 dnů od ukončení klinického hodnocení v České republice.

(2) Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 14.

(3) Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 15.

Klinické hodnocení imunobiologických přípravků

Pro klinické hodnocení veterinárních imunobiologických přípravků přiměřeně platí ustanovení části třetí. Imunobiologické přípravky musí splňovat specifické požadavky týkající se analytických testů, testů bezpečnosti a účinnosti. Testy musí být uvedeny tak, aby mohly být reprodukovány. U testů uvedených v lékopisu¹⁴) může být popis nahrazen příslušným odkazem. Pokud se návrhy testů kvality, bezpečnosti a účinnosti odchylují od lékopisných postupů, je třeba, aby tyto odchylky byly zadavatelem řádně zdůvodněny.

Zadavatel v klinickém hodnocení ověřuje kvalitativní podrobnosti a vyjadřuje se k

a) aktivním složkám imunobiologického přípravku,

b) adjuvanciím,

c) vehikulu, konzervačním prostředkům, stabilizátorům, emulgátorům, barvivům, aromatickým substancím, markerům apod., pokud jsou v imunobiologickém přípravku obsaženy.

Zadavatel za účelem poskytnutí kvantitativních podrobností „aktivních“ součástí ověřuje a vyjadřuje se k

a) počtu organismů v imunobiologickém přípravku,

b) obsahu specifického proteinu,

c) počtu mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické aktivity na dávku nebo objem,

d) mase nebo objemu adjuvancí nebo vehikul,

e) účinnosti každého konzervačního systému,

f) biologické aktivitě definované mezinárodní jednotkou.

Zadavatel zajistí u výchozích materiálů uvedených v lékopisu, aby soubor požadavků na materiál byl aplikován na všechny substance v imunobiologickém přípravku. U materiálu neuvedeném v lékopisu je za znění souboru požadavků odpovědný zadavatel.

Zadavatel zajistí, že

a) produkce vakcín je založena na štokovém systému a na vytvoření buněčných bank,

b) u sér je uveden původ, zdravotní a imunologický stav produkujících zvířat,

c) je dokumentován původ a anamnéza výchozích materiálů. Byl-li tento materiál získán genetickým inženýrstvím, jsou uvedeny veškeré kroky včetně průkazu genetické stability,

d) štokové materiály včetně buněčných bank a surového séra pro produkci antiséra jsou testovány na identitu a cizí agens,

e) buňky buněčných bank si zachovaly nezměněné vlastnosti,

f) živé atenuované vakcíny jsou stabilní.

Zadavatel u kontrolních testů během výroby zajistí

a) shodu výrobního procesu a finálního imunobiologického přípravku,

b) testaci inaktivace nebo detoxikace u inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín nebo bezprostředně po inaktivačním nebo detoxikačním procesu u každého výrobního cyklu.

Zadavatel zajistí u kontrolních testů finálního imunobiologického přípravku, že

a) jsou uvedeny jeho obecné charakteristiky, jakož i např. fyzikální a chemické,

b) je provedena identifikace a analýza aktivních složek,

c) je provedena identifikace a zkouška podstatných částí vehikula,

d) testy bezpečnosti jsou provedeny na jednom z nejcitlivějších cílových druhů zvířat, doporučenou cestou aplikace, která vytváří největší riziko,

e) k průkazu nepřítomnosti kontaminace jsou provedeny testy sterility a čistoty,

f) test inaktivace je prováděn u finálního balení,

g) každá šarže lyofilizovaného imunobiologického přípravku je testována na reziduální vlhkost,

h) je prokazována shoda po sobě následujících šarží.

Zadavatel prověřuje test stability a dokládá

a) uvažovanou dobu použitelnosti za navržených podmínek,

b) u rekonstituovaných imunobiologických přípravků dobu použitelnosti po rekonstituci,

c) provedení studií u nejméně 3 šarží.

Zadavatel zajistí ze všeobecných požadavků provádění testů

a) na cílovém druhu zvířat,

b) dávkou doporučenou pro použití a obsahující maximální titr nebo účinnost,

c) vzorkem odebraným ze šarže připravené podle popsaného postupu.

Zadavatel v laboratorních testech prověřuje

a) bezpečnost aplikace jedné dávky. Dávka musí být aplikována každou doporučenou cestou, každému druhu a kategorii, pro které je určena, včetně zvířat nejnižší věkové kategorie pro aplikaci. Doba pozorování celkových a místních reakcí je nejméně 14 dní po aplikaci,

b) bezpečnost jedné aplikace nadměrné dávky. Tato nadměrná dávka obsahující 10 dávek živé vakcíny nebo 2 dávky inaktivovaného imunobiologického přípravku musí být aplikována každou doporučenou cestou aplikace, a to nejcitlivější kategorii cílového zvířete. Doba pozorování celkových a místních reakcí je nejméně 14 dnů po aplikaci,

c) bezpečnost opakovaného aplikování jedné dávky. Aplikace doporučenou cestou musí být provedena na nejcitlivější kategorii cílového druhu. Doba pozorování musí být nejméně 14 dnů po poslední aplikaci,

d) průběh reprodukce po aplikaci doporučené dávky, a to u každé z doporučených cest aplikace, zejména u materiálů s potenciálním rizikovým faktorem (účinky na potomstvo, teratogenní účinky apod.),

e) imunologické funkce tam, kde může imunobiologický přípravek nepříznivě ovlivnit imunitní odpověď,

f) u živých vakcín

1. šíření vakcinačního kmene z vakcinovaných na nevakcinovaná zvířata,

2. návrat virulence atenuovaných vakcín po nejméně 5 sériových pasážích na cílovém druhu, a to cestou aplikace, kterou s největší pravděpodobností dochází k reverzi virulence,

3. rozšiřování ve vakcinovaném zvířeti - trusu, moči, mléce, vejcích, orálních a nasálních sekretech. Predilekční místa replikace se vyšetřují u významných zoonóz,

4. biologické vlastnosti vakcinačního kmene - podle potřeby,

5. rekombinace nebo genomové opětovné roztřídění kmenů s terénními nebo jinými kmeny,

g) rezidua a navrhuje ochrannou lhůtu u přípravků s adjuvanciimi nebo s konzervačními prostředky a u živých vakcín proti významným zoonózám navrhuje ochrannou lhůtu se zřetelem pro místo vpichu,

h) interakce - jakékoliv známé s jinými léčivy.

Zadavatel prověřuje potenciální škodlivé účinky na prostředí (ekotoxicitu) a stanovuje některá preventivní opatření, která jsou nutná pro omezení těchto rizik vyplývajících ze

a) způsobu použití,

b) metody aplikace,

c) možnosti vylučování imunobiologického přípravku, jeho aktivních složek nebo metabolitů,

d) zbytku imunobiologického přípravku nebo jeho odpadů.

Zadavatel u všeobecných požadavků zajistí, že

a) výběr vakcinačních kmenů je založen na epizootologických údajích,

b) pokusy v laboratorních podmínkách musí také zahrnovat kontrolní neošetřená zvířata a obecně musí být podpořeny pokusy v terénních podmínkách s neošetřenými kontrolami,

c) účinnost je prokázána pro každou kategorii každého cílového druhu zvířete doporučeného k vakcinaci každou doporučenou cestou aplikace. Musí být přiměřeně vyhodnocen vliv mateřských protilátek,

d) účinnost každé z podstatné části vícevalentních a kombinovaných imunobiologických přípravků je prokázána a pro aplikaci v kombinaci je prokázána slučitelnost,

e) kdykoliv tvoří imunobiologický přípravek část vakcinačního schématu, je prokázán jeho přínos,

f) dávka imunobiologického přípravku doporučeného k použití obsahující minimální titr nebo účinnost,

g) vzorky použité pro pokusy účinnosti jsou odebrány ze šarží připravených podle popsaného výrobního postupu.

Zadavatel v laboratorních pokusech zajistí, že

a) je proveden průkaz účinnosti za dobře kontrolovatelných podmínek na cílovém zvířeti. Tyto podmínky musí co nejvíce napodobovat přirozené podmínky pro infekci,

b) podle možnosti je specifikován a dokumentován mechanismus imunity u cílového zvířete doporučenou cestou aplikace.

(1) Zadavatel v terénním ověřování zajistí

a) pokud není zdůvodněno jinak, že výsledky z laboratorních pokusů musí být doplněny údaji z terénního ověřování,

b) provedení samotných terénních ověření, nemohou-li laboratorní pokusy stanovit účinnost přípravku,

c) v odůvodněných případech, že Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv provede vlastní prověření bezpečnosti a účinnosti na testovaných cílových zvířatech.

(2) Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může navrhnout u registrovaných i neregistrovaných léčivých přípravků opakování terénního ověření bezpečnosti a účinnosti.

Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, která obsahuje náležitosti uvedené v přílohách č. 15 a 16.

ZÁVĚREČNÉ USTANOVENÍ

Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem vyhlášení.

Příloha č. 1 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

I. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení

II. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I. )

III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I. a ad II.)

Příloha č. 12 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivech předkládané s žádostí o povolení klinického hodnocení

(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)

1. Přípravky neregistrované

a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly);

Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky, konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou, a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje);

c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci;

d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe);

e) údaje o účinné látce, případně látkách:

- chemický název a vzorec,

- jméno a adresa výrobce,

- jakostní kritéria,

v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném;

- průkaz totožnosti a struktury,

- kontrolní analytické metody,

- údaje o stabilitě,

- charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii;

f) jakosti kritéria pro přípravek;

g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění/inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení);

h) kontrolní analytické metody pro přípravek; u léčiv podávaných po zamíchání do krmných směsí musí být dodány i metody stanovení účinné látky v krmných směsích;

i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání.

2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v též lékové formě, síle a velikosti balení

a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení;

b) název účinné látky (popřípadě látek);

c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice;

d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a registrační číslo přípravku.

Příloha č. 13 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Zpráva o průběhu klinického hodnocení veterinárních léčiv

Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení a počtů zařazených zvířat;

b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených po lidský konzum a vlivu na životní prostředí;

c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zásahy Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;

d) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 14 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Informace o ukončení klinického hodnocení veterinárních léčiv

Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie;

b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení;

c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;

d) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 15 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení veterinárních léčiv

Vypracování souhrnné zprávy zajišťuje zadavatel.

Základní součásti souhrnné zprávy jsou následující:

1. Titulní strana

10. Hodnocená zvířata zahrnutá do hodnocení

11. Hodnocení účinnosti včetně použitých statistických metod

12. Hodnocení bezpečnosti pro hodnocená zvířata

13. Hodnocení bezpečnosti reziduí hodnoceného léčiva v živočišných produktech určených pro lidský konzum

14. Hodnocení bezpečnosti léčiva pro životní prostředí

15. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr

16. Tabulky, obrázky a grafy neobsažené v textu

17. Seznam literárních odkazů

18. Dodatky

2. Souhrn

3. Obsah souhrnné zprávy

4. Seznam zkratek a definic použitých termínů

5. Etika provádění klinického hodnocení - opatření k minimalizaci stresování hodnocených zvířat

6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení

7. Úvod

8. Cíle klinického hodnocení

9. Výzkumný plán

Příslušné kapitoly mají obsahovat následující údaje:

- jména, adresy, funkce a kvalifikace všech zainteresovaných osob,

- anamnézu a příp. původní onemocnění,

- diagnózu a postupy jejího stanovení; laboratorní zprávy nebo patologicko-anatomické vyšetření,

- příznaky a stupeň rozvoje onemocnění,

- přesné složení léčiva použitého v hodnocení včetně množství nebo počtu dávek a počtu použitých šarží,

- dobu léčby a následného pozorování,

- u kontrolních zvířat, zda obdržela placebo nebo byla bez léčby,

- všechny podrobnosti týkající se léčiv (jiných, než které jsou předmětem hodnocení), která byla aplikována během hodnocení, příp. před jeho zahájením nebo po něm, podrobnosti o příp. interakcích,

- všechny výsledky klinických studií (včetně výskytu, frekvence a trvání zjištěných nežádoucích a vedlejších účinků) s úplným popisem klinických zjištění a výsledků všech testů (laboratorní analýzy ap.); všechny postupy musí být specifikovány a vysvětlena významnost všech odchylek ve výsledcích (např. rozdíly v metodě, mezi individui ap.); uvedení farmakodynamického účinku u zvířat není postačující pro vyvození závěrů o terapeutickém účinku,

- podrobnosti o všech neočekávaných účincích, včetně významnosti jejich následků; pokud je to možné, stanovit vztah mezi příčinou a následkem,

- počet zvířat předčasně vyřazených, včetně zdůvodnění,

- adresy pracovišť, kde bylo hodnocení provedeno,

- vliv na produkci zvířat,

- vliv na kvalitu potravin z léčených zvířat,

- závěr z každého individuálního hodnocení při individuální léčbě a závěr ze souhrnného hodnocení při hromadné léčbě,

- diskuse získaných výsledků vyúsťující v závěry o bezpečnosti a účinnosti léčiva.

- jméno a adresa chovatele,

- místo, datum léčby a podrobnosti o způsobu aplikace, dávkovacím schématu, dávkách,

- účel a význam provedeného hodnocení,

- podrobný protokol uvádějící popis použitých metod včetně metod randomizace, popis přístrojů a materiálu, použitých statistických metod a jejich výsledky,

- všechna celková a individuální zjištění a všechny získané výsledky; údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby mohly být podrobeny kritickému hodnocení nezávislými autoritami,

- identifikaci zvířat, jejich druh, plemeno, stáří, hmotnost, pohlaví a fyziologický stav, jejich zdroj, doba sledování, sérologická odezva a další zjištění v souvislosti s aplikací léčiva,

- způsob chovu zvířat a krmení, složení krmné dávky včetně všech doplňků,

Vynechání jakéhokoli výše uvedeného bodu je třeba odůvodnit.

Souhrnná zpráva musí být signována zadavatelem a zkoušejícím, kteří stvrzují úplné a přesné záznamy klinického hodnocení.

Příloha č. 16 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Podrobnosti a dokumenty týkající se testování, bezpečnosti a ověřování účinnosti imunologických veterinárních léčivých přípravků

LABORATORNÍ STUDIE

Ve všech studiích musí být uvedeno následující:

1. souhrn;

10. všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než studovaný přípravek), jejichž aplikace byla nutná v průběhu studia;

11. objektivní diskuse získaných výsledků vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

2. jméno osoby provádějící zkoušení;

3. podrobný protokol o pokusech uvádějící popis metod, použitých přístrojů a materiál, podrobnosti týkající se druhu plemena nebo kmene zvířat, kategorii zvířat, kde byla tato zvířata získána, jejich identifikace a počet, podmínky, za jakých byla ustájena a krmena (uvádějící kromě jiného, zda jsou prostá nějakých specifikovaných patogenů anebo specifikovaných protilátek, podstatu a množství aditiv obsažených v krmivu), dávku, cestu, schéma a údaje o aplikaci, popis použitých statistických metod;

4. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo nebo nebyla ošetřena;

5. všechna celková a jednotlivá pozorování a získané výsledky (s průměry a standardními odchylkami), příznivé nebo nepříznivé. Údaje musí být uvedeny dostatečně podrobně tak, aby bylo možné výsledky kriticky vyhodnotit, nezávisle na jejich interpretaci autorem. Podkladové údaje je třeba uvést ve formě tabulek. Pro vysvětlení a ilustraci mohou být výsledky doprovázeny reprodukcemi, záznamy, mikrofotografiemi apod.;

6. podstata, frekvence a doba trvání pozorovaných vedlejších účinků;

7. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro toto vyřazení;

8. statistická analýza výsledků, kde je tato požadována programem testování, a rozdíly mezi údaji;

9. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění;

TERÉNNÍ STUDIE

Podrobnosti týkající se terénních studií musí být podrobně uvedeny tak, aby to umožnilo provedení objektivního posouzení. Musí obsahovat následující:

1. souhrn;

10. vliv na užitkovost zvířat (tj. snáška vajec, produkce mléka, průběh reprodukce);

11. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro takové vyřazení;

12. podstatu, frekvence a délku trvání pozorovaných vedlejších účinků;

13. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění;

14. všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než studovaný přípravek), které byly aplikovány před nebo současně s testovaným přípravkem nebo během období pozorování; podrobnosti jakýchkoli pozorovaných interakcí;

15. objektivní diskusi získaných výsledků vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

2. jméno, adresu, funkci a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;

3. místo, datum aplikace, jméno a adresu vlastníka zvířete (zvířat);

4. podrobnosti protokolu pokusu uvádějící popis metod, použitých přístrojů a materiálů, podrobnosti, jako je cesta aplikace, schéma aplikace, dávku, kategorie zvířat, délku pozorování, sérologickou odpověď a jiná vyšetřování provedená u zvířat po aplikaci;

5. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo nebo nebyla ošetřena;

6. identifikaci ošetřených a kontrolních zvířat (podle vhodnosti kolektivní nebo individuální), jako je druh, plemeno nebo kmen, stáří, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;

7. krátký popis způsobu výživy a krmení, uvedení povahy a množství všech aditiv obsažených v krmivu;

8. všechny podrobnosti o pozorování, užitkovosti a výsledcích (s průměry a standardní odchylkou); kde byla provedena testování a měření jednotlivců, musí být uvedeny individuální údaje;

9. všechna pozorování a výsledky studií, příznivé nebo nepříznivé, s plným uvedením pozorování a výsledku objektivních testů aktivity požadovaných pro vyhodnocení přípravku musí být specifikovány použité techniky a vysvětlena průkaznost všech variací ve výsledcích;